1例81岁男性前列腺癌患者发生骨转移，给予注射用唑来膦酸4mg静脉滴注、1次/月，用药31次后改为1次/3个月，用药3次后停药，唑来膦酸累积剂量为mg。停用该药后2个月，患者出现咀嚼食物时左上颌部疼痛。口腔科检查显示左上颌磨牙区压槽嵴顶及颊侧牙槽突大量坏死组织伴脓性分泌物，牙槽黏膜充血。实验室检查示WBC7.3×/L，中性粒细胞0.8，CRP76.0mg/L（参考值:8.0mg/L），降钙素原0.13μg/L（参考值：0～0.05μg/L）。NRS评分7分。口腔CT检查示左上颌牙区骨段有椭圆形骨质破坏，累及牙槽骨并见死骨形成。诊断为左上颌骨坏死。根据患者的唑来膦酸用药史、以往无放射治疗史、拔牙史及术后伤口处出现疼痛及感染，考虑左上颌骨坏死与唑来膦酸有关。给予注射用头孢呋辛钠1.5g+甲硝唑0.5g静脉滴注、2次/d，0.02%醋酸氯己定溶液20ml漱口，并局麻下行左上颌骨感染病灶清除术，术中可见上颌骨牙槽骨质破坏。术后病理报告：骨髓组织中可见大量中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞浸润，纤维组织有增生，符合急性及慢性骨髓炎诊断。术后继续应用注射用头孢呋辛钠、甲硝唑0.5g和0.02%醋酸氯己定溶液，并用0.9%氯化钠注射液冲洗口腔术区。术后第4天无特殊不适，NRS评分4分。术后25d电话随访得知，医院口腔科医师判断患者的创面已愈合。
该患者因前列腺癌骨转移，静脉滴注唑来膦酸34次，总量为mg，停药2个月后出现咀嚼食物时左上颌部疼痛，行拔牙术后创面不愈合，流脓伴疼痛，诊断为左上颌骨坏死。《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(版)》[1]指出，患者长期（＞6个月）使用双膦酸盐有发生下颌骨坏死的风险。唑来膦酸说明书也记载部分患者用药后会出现上颌骨坏死。考虑本例患者的上颌骨坏死可能为唑来膦酸所致。
唑来膦酸是第3代双膦酸盐，与骨有高度亲和力，能优先到达骨代谢活跃部位，抑制破骨细胞的成熟，抑制成熟破骨细胞功能，阻碍破骨细胞在骨质吸收部位聚集及破骨细胞介导的骨质重吸收过程。Calvo-Villas等[2]报道，使用唑来膦酸20次后发生颌骨坏死的风险为6.7%，36次为31.7%。唑来膦酸引起颌骨坏死的可能机制包括：(1)双膦酸盐可抑制破骨细胞的骨吸收功能，使骨组织重建速度减慢，干扰牙槽骨的“吸收-重建”平衡，导致颌骨坏死[3]；(2)双膦酸盐通过抑制血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子干扰骨重建过程，由于营养不足而减缓骨组织重建，导致颌骨缺血性坏死[4]；(3)口腔局部创伤使得微生物侵入骨组织，导致感染和炎症，诱发双膦酸盐相关性颌骨坏死[5]。恶性肿瘤骨转移患者应用双膦酸盐的时间与该类药物相关颌骨坏死的发生呈正相关，用药时间超过6个月者发生颌骨坏死的风险增加[6]。双膦酸盐致颌骨坏死的风险依药物品种而异，唑来膦酸最高，帕米膦酸钠次之，伊班膦酸钠则较低[7]。
本例提示，临床医师使用双膦酸盐治疗肿瘤骨转移患者时需慎重选择品种和疗程，使用唑来膦酸治疗的时间最好控制在6个月以内，同时应提醒患者用药期间应注意口腔卫生，定期进行口腔科检查，尽量避免接受侵入性口腔科手术。
参考文献
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